流行科学系列1.5证据链分析:回归医学解释

遗传病测序数据分析解读科普系列

第1.5期

证据链分析:回归医学解释

好的工具,让复杂遗传病易于被诊断

如果觉得内容对您有用,欢迎分享

如果有不同观点或建议,欢迎留言


0

背景介绍

本期是解读知识篇的最后一部分内容,之前的文章主要介绍了数据解读的主要步骤,即从原始变异文件到确定疾病相关性变异。

确定变异后,下一步就是要出正式一份临床报告了,但报告中光有变异位点的相关信息是不够的,因为相关性不足以作为直接证据,还需要有相应的医学相关证据,赋予变异可解释性。

因此本期的主题为介绍报告的医学解释性证据,让一份医学报告更加完整。


1

解释性的前提

“解释性”不等于“ACMG变异指南”

一些读者看到“解释性”,第一反应就是“ACMG变异分类指南”。其实没错,“ACMG变异分类指南”确实是一个变异解释性的分类框架,按照指南的原则(如PVS1,BS1证据等)确实能给变异一个解释性的分类(如pathogenic,VUS等),但ACMG指南不是唯一的证据性指南,原因很简单,借用一句话:

一千个人眼中有一千个哈姆雷特


证据链框架的目的

了解证据链框架和ACMG指南的关系前,首先需要了解为什么需要证据链框架,根据循证医学的原则,任何关于医学决策的信息都需要有相应的证据支持。

因此,判断变异是否为致病性相关也需要相应的证据支持。在这个前提下,ACMG提出了变异分类的28条证据框架。

ACMG变异分类框架

因此,ACMG变异分类指南属于变异解释性的框架之一,但由于不同研究机构对变异分类过程的认知不同,对相应解释性证据的框架构建也会有一些差异,即

一千个机构眼里有一千个不同的证据链框架

但多数还是会遵循相应的知识框架,例如遗传学定律和信息学原则等。

证据体系也会遵守基本的科学知识体系


2

ACMG以外的证据链框架

Sherloc——ACMG的升级版证据框架

关于ACMG的证据链框架,想必大家都已经非常熟悉了,在此也不多做描述,今天想分享的是一个在ACMG框架基础上做了相当多改进的证据链框架:Sherloc

sherloc由美国基因检测公司Invitae于17年十月发表于genetics in medicine杂志,文章中描述该公司用了两年时间根据ACMG指南对超过4万个变异位点进行分析,根据在实际分析过程中经验的分析与总结,对ACMG证据链框架进行修改与细化的迭代,最终以文章的形式发表了sherloc 4.2版的证据框架。


sherloc变异分类原则


sherloc证据链框架特点

sherloc证据链框架相比ACMG框架的最大不同就是将原有框架做了分级和半定量处理,即原有的每条证据做了分支化,并在分支结论中给予了不同的半定量分值,通过下图可以很好的理解分级和半定量的含义。

sherloc证据框架对参考人群基因型频率证据做了非常多的细化,并根据不同证据给予不同分值


sherloc指南的目的

sherloc指南本身基于ACMG的分类框架,根据实际的数据解读经验,提出了一些解决ACMG框架中不足指出的方案,因此,sherloc证据链框架本质上可以理解为ACMG指南的一个升级补丁。


sherloc指南的改进之处

将部分原有ACMG证据做了细化拆分处理,尽量避免证据包含情况过于臃肿的问题(例如人群基因型频率的良性证据)

对重合度较高的证据做优先级处理,每类类似证据只参考最高证据,避免相似证据过度使用。

给每个细化证据赋予相应分值,体现不同证据对判读贡献大小的差异。

变异分类时分别计算每种类型的证据性,当分类结果有矛盾时提示考虑非孟德尔遗传因素。


sherloc的主要框架有三个方向

遗传学证据*

致病性报道证据

功能学证据

*注:原文中为Clinical criteria,但主要为人群基因型数据库,因此作者认为叫遗传学证据更容易理解


遗传学证据

相比ACMG证据中比较粗放的定义,sherloc对基因型频率证据做了更多的细化,主要依据为

参考遗传方式和起病年龄的遗传学信息

参考测序数据质量

参考基因型的合子类型


致病性报道证据

图中说明已足够清晰,因此不需要额外文字说明


功能学证据


sherloc变异分类逻辑


3

小结

数据解读不仅是根据一定原则找到和先证者相关的遗传变异,还需要赋予其医学解释性证据,这样才能成为一个完整的数据解读周期。

证据链的框架不是唯一的形式,ACMG指南只是其中一个参考框架,这个框架会随着相关领域的发展而不断完善甚至推到重建(例如ACMG的旧分类原则)。

作为遗传数据解读人员,需要理解其构建逻辑,尽量避免机械式的遵循。


如果对文章内容有评价或不同看法,

欢迎到行业大咖顾大夫创建的论坛中讨论


NGS基因诊断率能力提高之路径

多维度、多学科、多角度,合共同之力解决问题。


『广告时间』

bpvast(上海幂普智能科技有限公司)的基因检测智能操作系统(g-TIES),是由多年单基因遗传病领域的资深从业人士领衔,整合国内最优秀的生物信息学和生产运营管理团队,并与业内专家反复沟通交流,最终开发出的适合大规模应用的单基因遗传病检测支持系统。详细请见:基因检测智能操作系统(g-TIES)

上海瀚垚生物全国独家代理,如有试用和购买需要请联系 info@56dna.cn,或在公众号留言


上海瀚垚生物(www.56dna.cn)

我们为您提供优质的基因检测服务:

A、低成本即可获得最高质量的基因测序和数据解读服务,对于初期客户,可以提供低成本的试错机会,未来业务证明可以做大,可以无缝衔接到Turn key服务模块。

B、团队多年从事遗传类疾病检测服务,可以帮客户完成最复杂的数据解读环节,客户可以做到零参与或只参与审核。

C、快速的实验周期,大部分项目20个工作日可完成报告。


感谢CHPO组织及各位专家在HPO工具汉化和应用中所做的卓越贡献,为下游应用和开发工具提供了很好的基础设施!

赶紧关注,让我们与您一起对话基因

文章转载来自:爱玩网

当前:

每日一雷

推荐:每日轻松一刻一周车坛囧事我们都是深井病

上一篇:缠师,狂哥,十三跟哥睡

下一篇:别担心,父母一定要看看自己的孩子,不要相信!